摘要

功能磁共振成像（fMRI）采集技术的进步已将信噪比提高到一定程度，在此状态下，受试者的生理状况是静止状态fMRI数据（rsfMRI）中的主要噪声源。在这些系统性非神经元生理信号中，可以通过建模、更快地采集（例如同时进行多层采集、简单的频谱过滤）的情况下消除呼吸作用，并在一定程度上消除心脏波动。

但是，信号中仍存在明显的低频生理振荡（〜0.01–0.15 Hz），这是有问题的。因为它是神经元调节的血液动力学（hemodynamic）反应所占用的精确频带，用于研究大脑的连通性，不包括通过频谱过滤将其去除。该信号的来源及其在体内产生和传播的方法，尚未最终确定。

在这里，我们总结了系统性低频噪声信号的定义特征，并回顾了有关信号源的最新理论以及支持它们的证据。当无法将刺激与信号进行比较时，系统性LFO(low frequency oscillations)信号的强度和分布使得对其进行表征和去除对于精确定量（尤其是对于静态连接）而言至关重要。广泛相关的非神经元信号使相互作用的大脑区域之间神经元相关性的更局限性的模式变得模糊不清。它们甚至可能导致区域之间没有神经元相互作用的明显连接。在这里，我们讨论一种简单的方法，该方法可以从固定的神经元连接信号中解析出全局的，移动的血源信号，大大减少了由于全局信号回归而导致的负相关。最后，我们将讨论如果将移动的系统低频振荡视为承载信息的“信号”，而不是简单地将“噪声”复杂化到静止状态连通性的解释，那么可以将其用于移动系统低频振荡。正确利用此信号可能会提供细微的血流动力学改变的见解，这些改变可以用作许多神经精神疾病（如前驱性中风，烟雾病和阿尔茨海默氏病）中循环功能障碍的早期指标。而不是简单的“噪声”使静止状态连通性的解释复杂化。

what is hemodynamic?在医学背景下，术语“血液动力学”通常是指心血管功能的基本指标，例如动脉压或心输出量。在一些文献中，“血液动力学”是指“对流动的血液及其流动的所有实体结构（例如动脉）的物理研究。”

what is rest-state?
Resting-state connectivity (RSC) may be defined as significant correlated signal between functionally related brain regions in the absence of any stimulus or task.

一、Introduction

静止状态功能磁共振成像（rsfMRI）试图通过在大脑未执行任何特定任务（即“静止”状态）的扫描过程中检查区域之间的fMRI信号相关性，来阐明整个大脑的神经元连通性。、

但是，血液氧水平依赖性（Blood-oxygen-level dependent, BOLD）信号不能直接测量神经元的激活。它是对响应神经元活动的血流、体积和氧合变化的血液动力学特性的综合测量（Buxton等，1998）（即，神经血管耦合）。

简而言之，神经元放电的增加会导致局部血流的增加，从而导致含氧血液的供过于求（Fox and Raichle，1986）。血流量和氧合的增加导致BOLD信号升高。结果，可观察到的BOLD信号（与血液有关）比神经元放电（〜ms）要慢得多（〜s）（Logothetis等，2001），并且不能反映神经元放电场电位的快速变化。

用数学术语来说，BOLD信号是快速神经元信号与慢血流动力学函数卷积的结果。因此，“神经元” BOLD信号的频率通常低于0.15 Hz（Josephs and Henson，1999）。

但是，神经元激活不是低频带中BOLD信号的唯一促成因素。

fMRI采集技术和硬件的进步已将信噪比提高到了一个程度，即所研究对象的生理学是rsfMRI数据中的主要噪声源。除了神经元BOLD外，由于心跳，呼吸和所谓的“低频振荡”（LFO），大脑血液动力学也会出现系统性，非神经性波动。这些信号是不可避免的，加在一起可以占BOLD信号方差的20–70％（请参见图1），具体取决于体素的获取方式和位置（Liu，2017）。

▲原文中的图1。

图1来自一个参与者的处于静止状态的体素数据（TR = 0.4 s），在不同谱带中显示的功率谱（左）和时域数据（右）。标记了对应于不同生理过程的三个不同的光谱范围。由各种TR值捕获的光谱区域也显示在功率谱上。右侧面板显示了未经过滤的静止状态fMRI扫描（TR = 0.4 s）的粗体时程（A，红色

重复时间（TR）是施加到同一切片的连续脉冲序列之间的时间量。回波时间（TE）是RF(radiofrequency)脉冲的传递和回波信号的接收之间的时间。

目前已经设计出许多处理策略来减轻噪声源。
硬件和脉冲序列（特别是同时进行的多切片采集协议）的最新改进已将fMRI的时间分辨率推至足够高的水平，以使呼吸作用以及一定程度的心脏波动（参见图1）可以通过简单的谱滤波，或通过更先进的建模方法除去。

这些方法已在其他地方进行了详细介绍，而不是本文的重点。

但是，很大的信号功率仍保留在“低频振荡频带”（约0.01–0.15 Hz）内的宽松定义区域。该频带中的非神经信号至少占灰质信号变化的30％（Frederick et al，2012a）。这是有问题的，因为它是神经元调节的血流动力学反应所占用的精确频带，用于研究大脑的连通性，不包括通过过滤将其去除。全身LFO信号的强度和分布使得表征和消除它对于精确定量神经元连接至关重要。而且，这些信号可能根本不是“噪声”。了解它们的起源和特征将有助于开发评估大脑生理学的新方法，从而可以大大补充其功能性发现。

Note：

what is brain connectivity?
对大脑连接性的研究是研究活动大脑时的主要挑战之一。

大脑连接性在操作上定义为对大脑区域（感兴趣区域，ROI或感兴趣体积，VOI）之间关系的估计；这些关系是在解决特定的认知任务或休息时建立的。
为了估计连通性，可以使用不同的大脑信号，每个大脑信号具有不同的神经功能。使用功能磁共振成像（fMRI）获得的BOLD信号是表示活跃大脑的强大能力之一。记录的是当在认知任务期间激活某些大脑区域时，由于存在氧气的增加，发生的磁场变化。当大脑处于静止状态时，该信号会显示用作参考的基础状态。为了估计连通性网络，在整个记录期间，将BOLD信号的值隔离在解剖或统计上显示出与静止相比显着激活的这些体素中。在每个体素分组中，通过降维技术估算此ROI的值，并初步建立连接网络。

当前，有两种主要的连通性评估模型：一种基于结构方程模型（SEM），一种通过**动态因果模型（DCM）**评估有效连通性。两种模型在网络的神经生物学基础上反映了不同的观点，但是它们在数学和统计特性上也有一些相似之处。仪器和方法学变量对网络的影响尚不清楚，但它们会影响不同研究结果的重复，从而使根据同等认知任务估算的网络无法比较。诸如设计类型（例如，比较组或任务），估计技术或ROI的数量之类的变量可能与结果所获得的估计网络相关。具体来说，当使用SEM与DCM进行比较时，必须比较这些方法变量的影响。此外，必须考虑的是，通过传统的统计模型评估网络对数据的拟合程度是在没有纳入特定于复杂网络的指标的情况下进行的。该提议的目的是评估SEM和DCM方法，仪器和方法变量对估计网络的影响。此外，将显示真实数据（fMRI），并且以此方式；模拟结果的交叉验证是可能的。此外，将提出新的指标来研究网络连通性并提供有关基本方面的信息，例如其时间稳定性，内部可变性，中心性或大脑对称性。这样，我们将获得一组方法学工具，用于通过SEM或DCM正确估算连接性网络，并确保它们的应用得到使用，因为连接性网络对于总体（尤其是在神经康复过程中）评估活跃的大脑至关重要，用于大脑可塑性和认知重组。

what is the structural equation model (SEM)?
结构方程模型（Structural equation modeling, SEM）是一种融合了因素分析和路径分析的多元统计技术。它的强势在于对多变量间交互关系的定量研究。其目的在于探索事物间的因果关系，并将这种关系用因果模型、路径图等形式加以表述。

what is the dynamic causal model (DCM)?
动态因果模型是一种多重输入多重输出的系统，包括 m 个输入和 1 个输出，并且每个区域只有一个输出。是基于fMRI的BOLD信号构建的一个非线性模型。

灰质是中枢神经系统的主要组成部分，由神经元细胞体，神经纤维（树突和未髓鞘的轴突），神经胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞），突触和毛细血管组成。灰质与白质的区别在于它包含许多细胞体和相对较少的髓鞘轴突，而白质包含相对较少的细胞体，并且主要由长程髓鞘轴突组成。颜色差异主要来自髓磷脂的白度。在活体组织中，灰质实际上具有非常浅的灰色，带有淡黄色或粉红色调，它们来自毛细血管和神经元细胞体。（参加下图）
▲大脑灰质

Reference:
https://www.frontiersin.org/research-topics/2638/brain-connectivity-models
https://zhuanlan.zhihu.com/p/341807214
https://baike.baidu.com/item/SEM%E6%A8%A1%E5%9E%8B/1456029?fr=aladdin

二、LFO信号来源

LFO信号的来源及其在人体中产生和传播的机制尚未得到确定-LFO被不同地归因于交感神经系统张力的变化，呼吸调节的二氧化碳分压（paCO 2）波动，血压调节，低频神经元“波动”，甚至胃动力(alterations in sympathetic nervous system tone, partial pressure of carbon dioxide (paCO2) fluctuations modulated by respiration, blood pressure regulation, low frequency neuronal “waves,” and even gastric motility)。

实际上，它可能是多个独立信号与不同信号源的组合。我们将回顾这些有关信号源的最新理论以及支持它们的证据。

1.Characteristics of Low Frequency Oscillations

在BOLD fMRI中，LFO已被发现并进行了广泛研究，但如上所述，对该信号有许多潜在的解释，甚至在某些情况下尤其应被视为“低频振荡”。在本文的其余部分，我们将在对LFO的讨论中应用两个标准。信号的频段，以及信号是固定的还是随血液移动的(the frequency band of the signal, and whether the signal is stationary, or moves with the blood.)。

2.Frequency Content

第一个标准只是一个定义。

LFO是发生在大脑（某些情况下是整个身体）中的信号，其频率约为0.009至0.2 Hz。该频带的确切端点在文献中变化很大。Biswal在静止状态连通性方面的原始论文使用了0.01-0.1 Hz（Biswal等人，1995），但是后来的论文扩大了这个范围。
为了便于讨论，我们将使用0.01-0.15的范围。

0.15 Hz在该范围的顶部具有特殊意义，因为这是神经元产生的血液动力学信号中最高的预期频率（基于典型的血液动力学响应函数）（Josephs and Henson，1999）），因此定义了无法使用频谱滤波去除非神经信号的频率范围。典型的BOLD信号的频率内容显示在图1。

3.Dynamic Versus Stationary Noise Signals

LFO的第二个定义特征很少被考虑。

我们对功能磁共振成像中的低频生理噪声的研究已经确定，功能磁共振成像数据中很大一部分的低频变化可以非常有效地建模为单个低频信号，并且在大脑中具有不同的延迟时间。

此外，大脑不同区域的相对延迟时间的模式与信号在血液流经脉管系统时血液中流经大脑时所预期的延迟相一致。我们将此动态信号称为“系统低频振荡”（sLFO）（Tong等，2015）。fMRI的低频“噪声”很大一部分似乎正在移动的认识，对如何识别，去除甚至利用该信号具有重要的意义（Tong和Frederick，2010年，2012年，2014b；Tong等人， 2011B，ç，2013，2014，2017，2018 ; 。弗雷德里克等人，2012B）。

4.Temporal Pattern – sLFOs Propagate on a Hemodynamic Timescale

我们对sLFO的研究有力地表明，潜在的振荡是在血液动力学，生理学而不是神经元时间尺度上传播的，需要数秒才能完全通过大脑，而不是毫秒。循环测量Tc99示踪剂穿过大脑脉管系统（从颈动脉到内部大脑动脉，通过薄壁组织到上矢状窦）的遍历过程表明，在健康的中年人中，血液从大脑中，前动脉到矢状窦的过渡时间约为6.7秒（Crandell等，1973），时间与其他影像学方法所发现的结果一致。

例如，使用回声对比增强超声，在64位健康受试者中发现了从颈动脉到颈静脉的7.5±1.8 s延迟（Schreiber等，2002）。在其他超声研究中也发现了类似的但较小的延迟（4.9-6.4 s）（Schreiber等，2005）。在数字减影血管造影（DSA,digital subtraction angiography）中也可以找到直接的证据，其中将X射线造影剂直接注射到ICA中，然后通过脑部进行注射（Monti等人，2015年; Jann等人，2016年）。

5.Spatial Pattern – sLFOs Travel Along the Vasculature

sLFO信号的延迟模式清楚地表明，该信号与血流有关，并以反映脉管系统的模式演变– sLFO信号首先出现在大脑中部，通过薄壁组织(parenchyma)传播出去，最后结束在上矢状窦内，有大约6.5s的延迟（Tong和Frederick，2010年），这种模式在随后的许多研究中已经持续观察了多年。

在我们最近的研究中，我们首先通过在同一扫描会话中执行sLFO分析和时间分辨动态磁化率成像来直接证实sLFO延迟模式与血流之间的相关性（Tong等人，2017），并且最近通过跟踪sLFO从颈内动脉一直通过引流静脉发出信号（Tong等，2018）。

6.Origin – sLFOs Seem to Originate Outside the Brain

从颈动脉识别出的sLFO BOLD信号先于在大脑的任何体素中发现的信号。确实，在整个身体中都可以发现相同的sLFO信号（使用NIRS在外围进行测量）。

周围的延迟在整个身体中线对称，并且在手指和脚趾中发现的sLFO信号的到达时间早于许多大脑体素的到达（Tong等，2012）。尽管大脑中的某些过程可能是这种运动信号的最终来源，但在fMRI数据中没有任何证据表明情况确实如此-相反，这意味着信号并非起源于大脑。

Near-infrared spectroscopy (NIRS) 近红外光谱法（NIRS）是一种大脑成像方法，可测量吸光度以计算氧合血红蛋白（oxy-HB）和脱氧血红蛋白（deoxy-HB），从而间接测量大脑活动，尤其是额叶皮层。

7.Summary

从我们小组和其他组织不断增加的证据中，我们可以总结出sLFO BOLD信号：
（1）是自发的生理振荡，
（2）随血液传播，并且
（3）具有脑外起源。

鉴于大量LFO信号方差明显可归因于运动分量（至少是灰质低频信号方差的30％，Frederick等人，2012a），我们认为这构成了大部分生理LFO信号功率。

另外，这些质量提供了从感兴趣的神经元信号中分离信号的关键。相反，也可能有不扩散的非神经LFO。但是，由于很难将这些信号与假定的神经元信号分开，因此很难对其进行表征。某些机制（在下文中有详细介绍），例如Mayer波，被认为在整个人体中都是同步的，因此是固定的。隔离静态LFO对静止状态信号的贡献将需要尚未开发的处理策略，这就是为什么我们将讨论这些可能的信号源的原因，然而，在本文的其余部分中，我们将主要关注信号的动态部分。

重点研究方向：Isolating the contribution of stationary LFOs to the resting state signal would require as yet undeveloped processing strategies

参考文献
Tong, Y., Hocke, L. M., & Frederick, B. B. (2019). Low frequency systemic hemodynamic" noise" in resting-state BOLD fMRI: Characteristics, Causes, Implications, Mitigation Strategies, and Applications. Frontiers in neuroscience, 13, 787.
图源/谷歌图片