癌症作为人类身体健康的主要威胁，其高死亡率一直是人类死亡的主要原因。尽管人类为控制癌症付出了巨大的努力，然而癌症的发病率和死亡率还是在高速增长。而肺癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌等被认为是癌症死亡的主要因素。
而根据科研人员发现，癌细胞比正常细胞表达更高水平的血管内皮生长因子-2 (VEGFR2)。在不同的癌症类型中检测到相对高水平的 VEGFR2，例如乳腺癌、5 种非小细胞肺癌、6 种结直肠癌、7 种肝细胞癌和多种其它癌等，所以在医药领域，发现和开发高效的VEGFR2抑制剂一直是研究热点。
为此笔者针对VEGFR2做了一系列调研信息，下列导读供大家高效参阅，
1·VEGFR2基本介绍
2·VEGFR2具体功能
3·VEGFR2抑制剂研究现状
4·VEGFR2靶点相关药物开发及市场信息
·VEGFR2药物管线
·VEGFR2同靶点新药
·VEGFR2适应症
·VEGFR2国内品种及企业分析
·VEGFR2市场销售
①VEGFR2基本介绍
VEGFR2靶点全称：Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2(血管内皮生长因子受体2)，又名KDR、CD309、FLK1、VEGFR、VEGFR2、激酶插入域受体。
VEGFR2是一种VEGF 受体。KDR是编码它的人类基因。KDR 也被指定为CD309（分化簇309）。KDR 也称为 Flk1（胎肝激酶 1）。目前已被发现VEGF 受体 2 基因中的新型功能性种系变异及其对肺癌基因表达和微血管密度有关。
②VEGFR2具体功能
vegfr2作为 VEGFA、VEGFC 和 VEGFD 的细胞表面受体的酪氨酸蛋白激酶。在血管生成、血管发育、血管通透性和胚胎造血的调节中起重要作用。促进内皮细胞的增殖、存活、迁移和分化。促进肌动蛋白细胞骨架的重组。缺少跨膜结构域的亚型，例如亚型 2 和亚型 3，可以作为 VEGFA、VEGFC 和/或 VEGFD 的诱饵受体。同种型 2 通过限制游离 VEGFA 和/或 VEGFC 的数量并阻止它们与 FLT4 结合，作为 VEGFA 和 VEGFC 介导的淋巴管生成的负调节剂发挥重要作用。通过形成异二聚体调节 FLT1 和 FLT4 信号。血管生长因子与亚型 1 的结合会导致几个信号级联的激活。PLCG1 的激活导致细胞信号分子甘油二酯和肌醇 1,4,5-三磷酸的产生以及蛋白激酶 C 的激活。介导 MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1 和 MAP 激酶信号通路的激活，以及AKT1 信号通路。介导 PIK3R1（磷脂酰肌醇 3-激酶的调节亚基）的磷酸化、肌动蛋白细胞骨架的重组和 PTK2/FAK1 的激活。VEGFA 介导的 NOS2 和 NOS3 诱导需要内皮细胞产生信号分子一氧化氮 (NO)。磷酸化 PLCG1。促进 FYN、NCK1、NOS3、PIK3R1、PTK2/FAK1 和 SRC 的磷酸化。介导 MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1 和 MAP 激酶信号通路以及 AKT1 信号通路的激活。介导 PIK3R1（磷脂酰肌醇 3-激酶的调节亚基）的磷酸化、肌动蛋白细胞骨架的重组和 PTK2/FAK1 的激活。VEGFA 介导的 NOS2 和 NOS3 诱导需要内皮细胞产生信号分子一氧化氮 (NO)。磷酸化 PLCG1。促进 FYN、NCK1、NOS3、PIK3R1、PTK2/FAK1 和 SRC 的磷酸化。介导 MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1 和 MAP 激酶信号通路以及 AKT1 信号通路的激活。介导 PIK3R1（磷脂酰肌醇 3-激酶的调节亚基）的磷酸化、肌动蛋白细胞骨架的重组和 PTK2/FAK1 的激活。VEGFA 介导的 NOS2 和 NOS3 诱导需要内皮细胞产生信号分子一氧化氮 (NO)。磷酸化 PLCG1。促进 FYN、NCK1、NOS3、PIK3R1、PTK2/FAK1 和 SRC 的磷酸化。VEGFA 介导的 NOS2 和 NOS3 诱导需要内皮细胞产生信号分子一氧化氮 (NO)。磷酸化 PLCG1。促进 FYN、NCK1、NOS3、PIK3R1、PTK2/FAK1 和 SRC 的磷酸化。VEGFA 介导的 NOS2 和 NOS3 诱导需要内皮细胞产生信号分子一氧化氮 (NO)。磷酸化 PLCG1。促进 FYN、NCK1、NOS3、PIK3R1、PTK2/FAK1 和 SRC 的磷酸化。
③VEGFR2抑制剂研究现状
在医药领域，发现和开发高效的VEGFR2抑制剂一直是研究热点，目前，基于抑制VEGFR2的抗血管生成治疗被认为是治疗实体瘤的有效临床策略。尽管 VEGFR2 抑制剂在临床应用中显示出前瞻性疗效，但仍存在临床疗效中等、机制相关毒性和临床耐药性发生等障碍和挑战需要克服。令人鼓舞的是，由于结构生物学和药物化学技术的进步，在确定新的联合治疗策略方面取得了巨大进展。多靶点，尤其是双靶点药物设计，是肿瘤治疗中最热门的领域之一。与联合化疗相比，多靶点药物具有协同抗肿瘤作用和改善药代动力学特性的优点。鉴于VEGFR在肿瘤血管生成发展中的关键作用，针对VEGFR2的双靶点药物设计已成为药物研发领域的热点。多项研究已证明 VEGFR 2抑制剂与其他肿瘤相关靶点（包括 EGFR、FGFR、BRAF、c-Met、HDAC、微管蛋白、ERα 和 PIM1）抑制剂联合治疗肿瘤患者具有良好的疗效和安全性。
通常，混合设计策略将 VEGFR 抑制剂的活性基团与另一种肿瘤相关靶标抑制剂的药效团整合到一个分子中，以鉴定新型和有效的药物。在这篇综述中，我们总结了基于 VEGFR 2的双靶点抑制剂，这为未来设计涉及 VEGFR2 的双靶点抑制剂提供了基本原理。临床实践和研究表明，VEGFR2 抑制剂与其他肿瘤相关靶点的各种抑制剂具有协同作用。然而，双靶点药物设计方法尚未广泛应用于多个靶点，例如聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP)，它与 VEGFR 抑制剂具有协同作用. 值得注意的是，多项临床研究证实了基于 VEGFR 的双靶点药物（如化合物23和26）治疗不同类型肿瘤的有效性和安全性。上述研究证实了基于VEGFR的双靶点药物设计策略的可行性。
然而，哪里有机遇，哪里就有挑战。首先，根据报道的靶点与肿瘤之间的相关性确定合理的靶点组合是确定双靶点 VEGFR2 抑制剂的主要挑战。如今，这通常是通过临床研究和基于表型的联合治疗筛选来实现的。此外，双靶点 VEGFR2 抑制剂的临床成功取决于疗效、药代动力学特性和毒性的优化。为了满足这些需求，获得具有优异药代动力学特性的高效双靶点先导化合物可以作为起点。更好的方法是最大化母体分子药效团的重叠，以生成具有理想功能的更小分子，这些分子具有适合结构优化的化学空间。具体来说，保持低亲脂性和避免多余的结构扩大是优化双靶点 VEGFR 抑制剂的药代动力学特性时需要考虑的主要问题。活性母体分子的药效团具有高度的结构相似性。然而，合并药效团得到的双靶分子不一定有效。其次，临床研究中的强效VEGFR抑制剂大多是多靶点的，如复方 通过合并药效团获得的双靶分子不一定有效。其次，临床研究中的强效VEGFR抑制剂大多是多靶点的，如复方 通过合并药效团获得的双靶分子不一定有效。其次，临床研究中的强效VEGFR抑制剂大多是多靶点的，如复方1 – 12。值得注意的是，这些药物由于选择性差、潜在毒性或代谢稳定性低而在一定程度上受到限制，严重影响了它们的临床应用。因此，迫切需要开发高选择性的VEGFR抑制剂。虽然高效、选择性的单靶点药物可以暂时解决这些问题，但这些药物受限于代偿性信号通路激活引起的耐药性。一种更好的方法是鉴定具有良好选择性和双重抑制效力的双靶点 VEGFR 抑制剂，同时抑制至少两个协同靶点。
令人欣慰的是，除了上述传统的药物发现策略外，许多新方法已被用于双功能抑制剂的合理和有效的药物设计。特别是，基于计算的方法为开发新的双靶点 VEGFR 抑制剂提供了机会。这些策略通过预测 VEGFR 活性位点与其他肿瘤相关靶点之间的结构相似性或相关信号通路的可靠分析，促进了双靶点 VEGFR 抑制剂潜在合理靶点组合的鉴定。此外，基于结构和配体的药物设计（SBDD 和 LBDD）已广泛应用于包含新型支架的双靶先导化合物的开发和双靶抑制剂的分子优化. 值得注意的是，人工智能 (AI) 是药物发现的新兴趋势。随着人工智能技术的进步，高质量数据集、新假设和机器学习模型、新算法等多种方法被开发并应用于双靶点 VEGFR 抑制剂的鉴定。最后，结构生物学领域遇到了无数的技术突破。因此，最近获得了许多配体-蛋白质复合物的高分辨率结构，并全面概述了配体-蛋白质相互作用的分子机制。这些发现通过基于结构的药物发现提供了对结构修饰的深入了解，并为双靶抑制剂的鉴定提供了结构基础。
④VEGFR2靶点相关药物开发及市场信息
·VEGFR2药物(新药)研发管线信息
据药融云医药数据库统计，截至2023年2月VEGFR2靶点药物的开发登记数量有260种，全球批准上市的insulin药品有20种（国内批准的药品有14种），申请上市的药物有2种，Ⅲ期临床有12种，Ⅱ期临床有25种，Ⅰ期临床有24种，临床有1种，申报临床有1种，临床前有46种，药物发现8种，其中研究终止与无后续进展报道共有120种。
图片来源：药融云-靶点格局数据库(VEGFR2)
·VEGFR2同靶点新药上市
如下图可以看到批准上市的VEGFR2药品都是多靶点开发，根据药融云数据库统计，目前国内VEGFR2同靶点上市的14种新药分别为呋喹替尼、舒尼替尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗、anlotinib dihydrochloride、瑞戈非尼、阿帕替尼、索凡替尼、阿昔替尼、雷珠单抗、索拉非尼、尼达尼布、培唑帕尼、马来酸吡咯替尼。
图片来源：药融云-药品研发数据库(VEGFR2)
·VEGFR2药物适应症开发
目前VEGFR2全球同靶点适应症的开发主要以癌症、实体瘤、非小细胞肺癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、大肠癌、乳腺肿瘤、转移性肾细胞癌、卵巢肿瘤、胃肿瘤等，总共涉及182种，而批准上市的适应症有145种。
图片来源：药融云-靶点格局数据库(VEGFR2)
·VEGFR2国内品种及企业分析
根据药融云药品审评数据库统计，目前国内对于VEGFR2靶点药物开发主要还是以仿制药为主，其数量过千种，仿制品种数量超过100的分别为甲磺酸仑伐替尼、盐酸安罗替尼、阿帕替尼、乙磺酸尼达尼布、瑞戈非尼、索拉非尼、苹果酸法米替尼。
药融云-靶点格局-热力图(VEGFR2)
而国内VEGFR2靶点药物研发数量靠前的五名分别是江苏恒瑞医药股份有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司、卫材(中国)药业有限公司、Eisai Europe Ltd.其中恒瑞势头最为猛烈，总开发量达到291条比第二名正大天晴(160条)都要高出131条。
药融云-靶点格局-热力图(VEGFR2)
·VEGFR2市场销售
根据药融云全国医院销售数据库统计从2014年至2021年，VEGFR2靶点药物销售数据呈逐年增长态势。2021年在全国医院达销售额达顶峰86.52亿，2022年稍显疲软。
图片来源药融云-全国医院销售数据库
更多关于其它靶点药物数据都可通过药融云数据库进行查询（收载靶点7800个，20w+药物报告）。
本文参考
药融云医药数据库-靶点格局-药物研发-医院销售-临床试验-中国药品审评数据库
血液学与肿瘤学杂志--具有双重靶向能力的血管内皮生长因子受体抑制剂用于肿瘤治疗的最新进展，作者刘云_杨丽_王玉玺林聪聪,张丹_陈俊成_欧阳梁吴凤波_张继发&陈雷