双序列比对的理论基础之建造替换矩阵的合理性证明

 前言：如果对最大似然估计没有概念的话，可以看看我之前写的《似然，似然，似是而然》
 结合前几篇文章我们大致的了解了计分矩阵的流程：对某以蛋白质家族进行多序列对比，然后按某一阈值(等同残基比）进行聚类，之后将匹配的无空位的区域划分为block,然后统计各个block中残基之间的联配的频率，用归一化的频率估计概率，进行最大似然估计，估计出在自然界中各残基联配的概率（即匹配模型M的参数）。
  《双序列比对的基础（2）之替换（计分）矩阵系列》提出了疑问：怎么没进行最大似然估计啊？没有列似然函数啊，没有求极值点啊。从样本数据得到的频率怎么直接估计为总体的参数呢？ 所以怀疑建造的替换矩阵是不合理的！
 那么本文就探讨探讨这个问题。
 首先，之前我们说过我们必须将生物学的问题抽象成数学模型。而残基对之间的联配可看做是多项分布。多项分布是二项分布的推广。
 二项分布就是我抛出一枚硬币，它的结果不是正面就是反面。我们抛出10次，计算出现5次正面的概率很简单。而多项分布则是我扔色子会有六种状态，现在我扔了十次，我想知道出现事件A（A事件=点数为1出现2次和点数为2出现4次和点数为3出现1次和点数为4出现1次和点数为5出现1次和点数为6出1次。）的概率是多少？注意在多项分布中，每个状态出现的频率必须大于0！
  而残基对之间的联配情况就可看做多项分布，只不过有210中状态（20种氨基酸的两两组合），并且在blocks中每种状态都出现过。所以我们就可以按照多项分布式列出似然函数，为进行最大似然估计奠定了基础。
 符号说明：
n={ $n_{1}$、 $n_{2}$、 $n_{3}$、、、 $n_{210}$}
$n_{i}$:第i种状态被观测到的频率。如 $n_{1}$可表示鸟氨酸与亮氨酸在blocks中联配的频率。
N:blocks中出现的残基对总数= $n_{1}$+ $n_{2}$+ $n_{3}$+…+ $n_{210}$
$\theta$={ $\theta_{1}$、 $\theta_{2}$、 $\theta_{3}$、、、 $\theta_{210}$}
$\theta_{i}$=第i种状态出现的概率参数。
$\theta^{ML}$=n/N（用归一化的频率表示概率）
 所以现在我们需要证明当 $\theta$= $\theta^{ML}$ 时，似然函数L（ $n_{1}$, $n_{2}$, $n_{3}$, $n_{210}$| $\theta$)取得最大值。即可将 $\theta^{ML}$估计为在自然界中残基对联配和残基与空位联配的概率。
 下面我们将提供两种证明方法。分别用到了相对熵的性质和拉格朗日乘数法。
  第一种：此证明等价于任意 $\theta$!= $\theta^{ML}$, $\log \frac { L（n_{1},n_{2},n_{3},,,n_{210}|\theta^{ML}) } { L \left( n _ { 1 } , n _ { 2 } ,n_{3} , ,, n _ {210 } |\theta \right) }$ >0
 根据多向分布的概率函数可以轻易的写出对应的似然函数。（两函数形式上一样，只是看待的角度不一样） 因此
L( $n_{1}$, $n_{2}$, $n_{3}$, $n_{210}$| $\theta$)= $\frac { N ! } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! }$* $\prod _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { n _ { i } }$

从而， $\log \frac { L（n_{1},n_{2},n_{3},,,n_{210}|\theta^{ML}) } { L \left( n _ { 1 } , n _ { 2 } ,n_{3} , ,, n _ {210 } |\theta \right) }$= $\log \frac { \prod _ { i = 1 } ^ { 2 1 0 } \left( \theta _ { i } ^ { M L } \right) ^ { n _ { i } } } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210} \theta _ { i } ^ { n _ { i } } }$= $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \frac { \theta _ { i } ^ { ML } } { \theta _ { i } }$
又因为
$n_{i}$/N= $\theta_{i}^{ML}$
所以将 $n_{i}$换掉，
$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \frac { \theta _ { i } ^ { ML } } { \theta _ { i } }$ = $N \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { M L } \log \frac { \theta _ { i } ^ { M L } } { \theta _ { i } }$
我们可以发现：
$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { M L } \log \frac { \theta _ { i } ^ { M L } } { \theta _ { i } }$是相对熵的形式，而根据相对熵大于等于0的性质，且N大于0，所以我们得证。
ps:

相对熵： $H ( P \| Q ) = \sum _ { i } P \left( x _ { i } \right) \log \frac { P \left( x _ { i } \right) } { Q \left( x _ { i } \right) }$

（相对熵大于等于0的证明将放在另一篇博客。）
 第二种证明方法：
 最大似然估计本身就是多元函数求极值点。所以我们应该求出并证明极值点为 $\theta^{ML}$=n\N
  我们现在所已知的是多元函数（即上文的似然函数）和变量的限制条件： $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$=1
  多元函数、极值、约束条件，看到这些我们可以很快的联想到可以使用拉格朗日乘数法。(另一篇博客将介绍此法的背景应用)
  证明此法如下：
似然函数：L( $n_{1}$, $n_{2}$, $n_{3}$, $n_{210}$| $\theta$)= $\frac { N ! } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! }$* $\prod _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { n _ { i } }$
 构造Lagrange函数:
Lagrange( $\theta_{1}$, $\theta_{2}$, $\theta_{3}$, $\theta_{210}$, $\lambda$)=L( $n_{1}$, $n_{2}$, $n_{3}$, $n_{210}$| $\theta$)- $\lambda$( $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$ -1)
 对似然函数取对数：
Lagrange( $\theta_{1}$, $\theta_{2}$, $\theta_{3}$, $\theta_{210}$, $\lambda$)= $\log N ! - \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! + \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \theta _ { i }$- $\lambda$( $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$ -1)
  然后对Lagrange函数求关于 $\theta_{i}$的偏导：
$\frac { \partial Lagrange \left( \theta _ { 1 } , \ldots , \theta _ { 210 } , \lambda \right) } { \partial \theta _ { i } }$= $\frac { n _ { i } } { \theta _ { i } } - \lambda$
  取极值时，导数为0：
$\frac { n _ { i } } { \theta _ { i } } - \lambda$=0
  故 $\frac { n _ { i } } { \lambda } = \theta _ { i }$
又因为 $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } = \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \frac { n _ { i } } { \lambda } = 1$
 故 $\lambda$=N
  故 $\theta _ { i } = \frac { n _ { i } } { \lambda } = \frac { n _ { i } } { N }$
  故可证： $\theta _ { i } = \frac { n _ { i } } { N }=\theta _ { i } ^ { ML }$
 以上就是两种证明方法。写到这里，我自己明白了并最大似然估计出看此文的读者们明白了，233333333333。