实体瘤组织中因血管壁间隙较大、淋巴回流受阻，造成了纳米载药平台具有选择性的高通透性和滞留性，从而被动地聚集在肿瘤部位，增强治疗效果并减少对生物体的毒副作用。另一方面，肿瘤部位的许多受体会特异性地过表达，在纳米平台的表面上修饰靶向分子能够识别肿瘤细胞，实现纳米平台的主动靶向运输，达到肿瘤部位增强递送的目的。然而，生物系统中存在着一系列的生理或病理屏障，例如：网状内皮系统（RES）的快速清除、血管壁渗出量少、肿瘤细胞摄取量少、难以深入渗透至肿瘤组织内部等,这些障碍会在很大程度上阻止纳米药物在静脉注射后递送至肿瘤部位。
细胞膜包覆的纳米载体被广泛研究，因为其能赋予纳米载体细胞膜固有的生化特性和功能，使其在被静脉注射入体内后具有免疫逃避和同源靶向的能力，在将纳米平台表面用细胞膜包裹后，纳米载体在肿瘤部位的聚集和生物利用度会进一步提高。同时，肿瘤部位的微环境是弱酸性的，设计具有pH响应性能的纳米平台就可以实现其在肿瘤部位的渗透和抗癌药物的快速释放。除了通过内源性的肿瘤微环境响应来增强纳米药物在肿瘤部位的递送外，超声（US）技术因其安全、非侵入性、无电离辐射而被广泛用作外源性刺激的手段来促进肿瘤对纳米药物的渗透和吸收。超声靶向微泡破坏（UTMD）技术可以通过产生的声穿孔效应有效促进纳米药物在肿瘤部位的递送。在许多已经开发的纳米平台中，超小四氧化三铁纳米颗粒（USIO NPs）因其良好的生物相容性、表面易修饰、易与其它纳米载体组装的特性而被用作磁共振成像（MR）的造影剂。有课题组合成出柠檬酸稳定的USIO NPs与胱胺（Cys）交联形成对还原敏感的纳米簇（NCs），在肿瘤还原性的微环境刺激下，可以实现精准的肿瘤双模态T2/T1 MR成像 （Bioconjugate Chem. 2020, 31, 352-359）。但是，这项工作没有涉及到抗癌药物的靶向递送。
通过以下方法，制备出了一种新型的多功能纳米平台的合成。
首先通过溶剂热法合成柠檬酸稳定的USIO NPs，再用乙二胺（EDA）修饰使其表面氨基化，然后使用对苯二甲醛进行交联（形成对酸敏感的苯甲亚胺键），成功合成pH敏感的超小四氧化三铁纳米团簇（USIO NCs）。随后，通过静电吸附的方式在USIO NCs的内部负载抗癌药物盐酸阿霉素（DOX·HCl），再通过物理挤压的方式在USIO NCs/DOX的表面包覆上恶性黑色素瘤（B16）的细胞膜（CM），成功制备了USIO NCs/DOX@CM（如图1a所示）。为评估USIO NCs/DOX@CM纳米平台的应用性能，我们对其结构、形态、组成、稳定性、抗污性能、pH响应性能和MR弛豫性能均进行了充分的表征。随后，在有/无UTMD存在的条件下，探究了USIO NCs/DOX@CM纳米平台的精准动态的双模态T2/T1 MR成像性能和对异种移植恶性黑素瘤的治疗效果（图1b）。该纳米平台设计非常独特：（1）用于形成USIO NCs的苯甲亚胺键使其具有pH响应性能，从而可以对肿瘤进行动态可切换的精准双模态T2/T1 MR成像，并同时快速释放DOX，实现肿瘤微环境响应的精确肿瘤成像和药物输送；（2）CM的包覆赋予纳米团簇（NCs）免疫逃逸和同源靶向的能力，从而改善NCs的药代动力学和肿瘤靶向特性；（3）超声辅助的声穿孔效应能够促进USIO NCs/DOX@CM在肿瘤部位的渗透。
图1. （a）USIO NCs/DOX@CM制备的流程示意图；（b）UTMD增强递送的USIO NCs/DOX@CM在肿瘤部位的精准双模态T2/T1 MR成像和化疗。
Au25纳米团簇
金纳米团簇荧光探针
Au25（SG）18纳米团簇的荧光标记定制合成技术
金红石TiO2纳米团簇
水溶性TPN修饰的荧光金纳米团簇(TPN-Au NCs)
氨基酸稳定的金/银纳米团簇材料
金-双膦纳米团簇
Au-Ag双金属纳米团簇
金纳米团簇包裹沸石咪唑酯骨架材料的定制
金纳米团簇-金纳米粒子-二氧化钛复合材料
强荧光金纳米团簇
荧光金纳米团簇(Au NCs)
红色荧光金纳米团簇
十二烷基硫酸钠(SDS)与聚乙二醇改性HAuCl4的金纳米环复合材料 SDS-PEG改性HAuCl4的金纳米环复合材料
水溶性近红外荧光金纳米团簇(LAAO-AuNCs)（发射684nm）
金属纳米团簇复合薄膜Au/BaTiO与Fe/BaTiO
三维金纳米团簇/多壁碳纳米管(3D Au/MWCNTs)纳米复合材料
辣根过氧化酶包裹的金纳米团簇的合成
硫醇耦合的金纳米团簇
杯芳烃/炔配体耦合的币金属纳米团簇的定制合成
巯基苯甲酸保护金属纳米团簇的合成
有机胺配体保护的币金属纳米团簇的合成
苄硫醇保护的金纳米团簇合成
二氧化硅包覆的金纳米团簇(silica-coated gold nanocluster,AuNC@SiO2)
牛血清蛋白(BSA)功能化水溶性金纳米团簇(BSA-Au NCs)材料
组氨酸/谷胱甘肽混合修饰金纳米团簇
石墨烯复合物改性金纳米团簇(rGO/(PEI/PAA)_n/PEI-AuNCs)
水溶性的硫普罗宁TPN修饰荧光金纳米团簇(TPN-Au NCs)
碳-金纳米团簇复合材料
转铁蛋白(Tf)合成金纳米团簇(AuNCs@Tf)
zzj 2021.2.25
