生物分子互作基础
1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库
- PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
- Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍(如氢键等)
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习:
(1)尼洛替尼与靶点的相互作用,列出相互作用的氨基酸,并导出结合模式图
(2)制作结合口袋表面图
(3)Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
(4)制作蛋白相互作用动画
(5)针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物,制作蛋白-蛋白相互作用图
同源建模
- 同源建模原理介绍
1.1 同源建模的功能及使用场景
1.2 同源建模的方法
- Swiss-Model 同源建模;
2.1 同源蛋白的搜索(blast等方法)
2.2 蛋白序列比对
2.3 蛋白模板选择
2.4 蛋白模型搭建
2.5 模型评价(蛋白拉曼图)
2.6 蛋白模型优化
3.实例讲解与练习:
用2019-nCoV spike蛋白序列建模,根据相应参数和方法评价模型
小分子构建
- ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质(如分子量、clogP等)计算
2.实例讲解与练习:
分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子
小分子化合物库
- 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用Ⅰ
Autodock
1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
- 分子对接软件(Autodock或薛定谔) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
3.实例讲解与练习:针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接
虚拟筛选
2.3柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
- 分子对接用于虚拟筛选(Autodock或薛定谔)
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3化合物库获取
3.4虚拟筛选
3.5 结果分析(打分值、能量及相互作用分析)
3.实例讲解与练习:
对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选,并对结果进行分析
生物分子互作用II
ZDOCK
1.预测蛋白-蛋白相互作用(ZDOCK)
1.1 受体和配体蛋白前期优化准备
1.2 载入受体和配体分子
1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读
实例讲解与练习:
ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用
构效关系分析
- 3D-QSAR模型构建(Sybyl软件)
1.1 小分子构建
1.2 创建小分子数据库
1.3 小分子加电荷及能量优化
1.4 分子活性构象确定及叠合
1.5 创建3D-QSAR模型
1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
1.7 测试集验证模型
1.8模型参数分析
1.9模型等势图分析
1.10 3D-QSAR模型指导药物设计
- 实例讲解与练习:
搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值,分别构建COMFA与COMSIA模型,并调整参数,获得最佳预测模型
基于碎片药物设计
基于碎片药物设计(MOE软件)
1.1基于碎片的药物设计与发现
1.2 基于碎片化合物库构建
1.2.1 骨架替换
1.2.2 碎片连接
1.2.3 碎片生长
1.3 基于药效团的化合物库生成
1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
1.5 基于分子描述符的化合物库生成
1.6 基于BREED规则的化合物库构建
1.7 基于碎片的化合物库筛选
- 实例讲解与练习:
利用碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED对晶体复合物中的小配体进行碎片化合物的生成,并对结果进行分析
分子动力学模拟
- 分子动力学模拟简介
1.1 分子动力学基本原理
1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用
Pymol 软件制作蛋白表面图
最佳模型结果Spike: Model_03
详情可查看公众号文章:https://mp.weixin.qq.com/s/Z_f9wgyLDYI5tLORFqjDGw